Обманув иммунную систему, можно продлить работу терапевтических наночастиц

Ученые Московского физико-технического института совместно с коллегами из Института биоорганической химии им. М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН и Института общей физики им. А. М. Прохорова РАН разработали технологию, которая позволяет значительно увеличить время циркуляции в крови практически любых биомедицинских наноматериалов, повышая их терапевтическую эффективность. Работа опубликована в журнале Nature Biomedical Engineering.

Широкому применению терапевтических наночастиц препятствует эффективная работа иммунной системы человека. За длительный период эволюции организм научился очень хорошо бороться с чужеродными наноматериалами — будь то вирусы или частицы дыма. Поэтому при введении в кровоток разумных доз большинства искусственно созданных наночастиц клетки иммунной системы поглощают их за считаные минуты или даже десятки секунд.

Ученые под руководством заведующего лабораторией нанобиотехнологий МФТИ Максима Никитина предложили новаторскую технологию, которая позволяет существенно продлить время циркуляции и увеличить терапевтическую активность различных наноагентов. Они воспользовались тем, что иммунная система непрерывно выводит из кровотока отработавшие свой срок «состарившиеся» эритроциты — у человека около 1 % эритроцитов в день.

«Мы предположили, что если заставить организм немного усилить данный естественный процесс, то иммунная система может "увлечься" удалением эритроцитов и будет уделять меньше внимания терапевтическим наночастицам. Более того, мы хотели обхитрить иммунную систему максимально мягко, в идеале — средствами самого организма, а не искусственно синтезированными веществами», — говорит Максим Никитин.

Для этого ученые ввели мышам антитела, которые специфично связываются с эритроцитами. Небольшая доза антител (1,25 мг/кг) позволила достичь продления циркуляции наночастиц в кровотоке в десятки раз. При этом антитела вызывали лишь легкую анемию — падение гематокрита (количества эритроцитов в крови) на 5 %.

Исследователи показали, что данный подход, названный цитоблокадой мононуклеарной фагоцитарной системы, универсален с точки зрения наночастиц. Он продлевает циркуляцию и маленьких квантовых точек размеров 8 нанометров, и 100-нанометровых частиц, и больших микронных частиц, и даже наиболее продвинутых наноагентов, допущенных к введению человеку стелс-липосом (агентов с полимерным покрытием, маскирующим их от иммунной системы). В то же время цитоблокада не снижает способность организма бороться с подпадающими в кровоток бактериями (которые тоже являются микрочастицами), причем как в условиях малой дозы бактерий, так и в условиях сепсиса.

Учеными была продемонстрирована эффективность метода для онкотерапии. Цитоблокада значительно (до 23 раз) улучшила магнитно-опосредованную доставку наночастиц в опухоль. Данный способ использует магнитное поле для дополнительного фокусирования и удержания магнитных лекарственных агентов в опухоли, тем самым снижая системную токсичность. Кроме того, разработанный метод позволил провести эффективную терапию меланомы с помощью липосом, нагруженных магнетитом и доксорубицином, которые без введения антиэритроцитных антител были совершенно неработоспособны. Улучшение магнитной доставки было продемонстрировано для пяти видов опухолей различной природы: от меланомы до рака молочной железы. 

Авторы отмечают, что повышение эффективности частиц в организме четко коррелировало с продлением их циркуляции в кровотоке. Такую корреляцию удалось подтвердить благодаря собственной уникальной разработке ученых, а именно — высокочувствительного метода регистрации магнитных частиц MPQ (magnetic particle quantification). Он позволяет без забора крови регистрировать кинетику выведения частиц из кровотока.

«Безусловно, сочетанное действие существующих или новых противоэритроцитных антител с противоопухолевыми и иными препаратами должно пройти тщательную проверку клиническими испытаниями. Однако мы крайне оптимистично смотрим на данную технологию и ее применение для лечения тяжелых заболеваний, где требуется направленная доставка лекарств, включая рак. Теперь, когда этап публикации этого сложного семилетнего исследования завершен, мы просто обязаны приложить все возможные усилия для трансляции данной технологии в мировую клиническую практику. Поэтому, в частности, мы очень ищем активных коллег, желающих присоединиться к нашей команде, а также коллабораторов», — говорит Максим Никитин.