Регуляторы работы генов действуют по-разному в зависимости от генетического окружения

Биологи исследовали механизм включения и выключения генов, участвующих в развитии мушек-дрозофил. Оказалось, что особые элементы, которые контролируют этот процесс, находятся под влиянием окружающих их участков ДНК. Если «соседи» не позволяют им работать, это может изменить судьбу клетки — например, превратить ее в раковую или даже нарушить развитие целого организма. Результаты работы, поддержанной грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале BMC Biology.

У зародышей дрозофил в определении специализации клеток различных частей тела участвует два типа белков: Polycomb и Trithorax. Первые отвечают за то, чтобы не нужные в определенной клетке гены были выключены, а вторые — за то, чтобы нужные работали. Исследования показали, что белки-выключатели, чтобы сделать какой-то ген неактивным, должны присоединиться к особым регуляторным последовательностям ДНК, которые называются PRE-элементами.

Научная группа из Института биологии гена РАН проверила влияние генетического окружения (то есть находящихся рядом последовательностей ДНК) на эффективность работы регуляторов у дрозофил. Для этого биологи искусственно внесли в различные участки хромосом мух генетическую конструкцию, состоящую из гена white с последовательностью PRE перед ним. При нормальной работе ген white отвечает за красный цвет глаз у дрозофил, но если он не работает, те становятся белыми. После вставки конструкции одна часть мух имела белые глаза — это свидетельствовало о том, что регулятор подавлял (репрессировал) ген white. У другой части глаза были красные или наполовину красные и наполовину белые: в последнем случае регулятор не блокировал ген white или блокировал его лишь частично. Оказалось, что такие отличия вызваны тем, что конструкции были вставлены в разные части генома, то есть имели разное генетическое окружение.

Механизм работы PRE-элементов. Источник: Erokhin M. et al./BMC Biology, 2021. Перевод и оформление: Дарья Четверина.

Чтобы определить, как именно «соседи» влияли на работу регуляторов, ученые повторили опыт, добавив в генетическую конструкцию так называемые пограничные элементы — последовательности, которые контролируют «архитектуру» хромосомы, то есть расположение ее частей относительно друг друга. Оказалось, если PRE находится рядом с таким пограничным элементом, она более охотно выполняет свою функцию и сильнее подавляет работу гена, отвечающего за цвет глаз. Это связано с тем, что хромосома в этом месте становится менее скрученной (компактизованной) и более доступной для белков Polycomb, которые выключают гены. При этом влияние пограничных элементов во многом зависит от расстояния: чем дальше они от регуляторов, тем хуже блокируется ген.

«Интересно, что PRE-подобные элементы у человека тоже присутствуют и участвуют в выключении различных генов. Нарушение их работы может вызывать превращение делящихся клеток, например стволовых, в раковые. Поэтому очень важно исследовать механизмы, которые помогают регуляторам выполнять свои функции, чтобы в последующем уже задумываться над способами исправления ошибок, если они возникают», — рассказывает старший научный сотрудник Дарья Четверина, руководитель группы эпигенетики ИБГ РАН.